【重磅】CDE《复方药物临床试验技术指导原则（征求意见稿本）》

和/或提升安全功能性来强化获益-效用比。仅仅基于减少服用剂片数尚极低验证复方口服的引人注意流行病学军事优势。应将验证复方口服的优点大于其潜在缺点（例如增加或加重过敏反应将、不方便空改低剂量）。

四、流行病学确凿证据的基本回避

应将相符复方口服疗法相对单药剂疗法的引人注意流行病学军事优势。验证复方口服之中各活功能性化学物对镇痛和/或安全功能性的功绩、以及复方口服通过进一步提升镇痛和/或提升安全功能性强化获益-效用比。

审核香港交易所时可获取的流行病学确凿证据包括：复方口服的流行病学研究和/或共同癫痫的流行病学研究、或流行病学研究结合文献资料图表。应将获取此前提的PK、PD和镇痛/安全功能性研究者图表，以赞成对复方口服的各种低剂量规格推展高度评价。如果提交的确凿证据是共同癫痫的流行病学研究，还只需通过复方与单药剂共同癫痫的生物体利用度来得为研究者验证共同癫痫与复方口服具备相同的药剂代凝聚态特征，以获取共同癫痫与复方口服的桥接确凿证据。对于区域内给药剂区域内见效口服合小组的复方口服，则还应将遵循区域内给药剂区域内见效口服流行病学研究明确常指导工作主张。

五、流行病学研究外观设计的回避

复方口服的适应将症定位一般而言包括三种：①可用复方之中一种单药剂（或两种口服）疗法特功能性极低的癫痫的复制到疗法；②可用拒绝接受两种或以上单药剂共同疗法后复发得到此前提控制的癫痫，作为共同癫痫的替代疗法；③既往鲜少可用复方之中任何一种单药剂疗法的癫痫的初始疗法。

（一）复制到疗法

1、口服化学键研究者（DDI）

一般而言应将推展活功能性化学物彼此间的口服化学键研究者，除非通过其他确凿证据（来自灌注测试图表、对化学键的系统的相识或其他已发表的流行病学研究图表）已确定复方口服之中各活功能性化学物彼此间究竟普遍存在药剂代凝聚态化学键。如果已确定共同癫痫对流行病学安全功能性没有人重要不良影响，则可征税各活功能性化学物彼此间的DDI研究者。

在某些但会，复方口服有可能对其他合并癫痫的药剂代凝聚态产生潜在不良影响，应将对究竟推展复方口服与其他合并癫痫的人体DDI研究者推展论证，特别是如果复方口服之中所分作PK进一步提升剂（例如代谢酶或转运体的抑制剂/诱导剂）时。

特殊一些人（心血管疾病损害癫痫、老年等）共同癫痫时的潜在口服化学键也应将予以关注。可在镇痛/安全功能性研究者之中可用群体PK图表推展归纳出。如果灌注研究者和/或流行病学图表推测无PK化学键，则可征税在特殊一些人之中推展各种类型的DDI研究者或群体PK归纳出。

2、药剂效学研究者/探索功能性测试

药剂效学图表有效地了解复方口服之中活功能性化学物彼此间的药剂效学相互不良影响，并可为复方口服的低剂量必只需、一般来说合小组获取依据。

运用于析出因外观设计测试可验证复方口服不尽不尽相同活功能性化学物彼此间究竟普遍存在可用不稳定性将或协同不稳定性将。当单一活功能性化学物普遍存在多个有效低剂量总体时，析出因外观设计可同时来得为不尽不尽相同低剂量单药剂和不尽不尽相同一般来说的小组方和各单药剂、抗抑郁药的镇痛和安全功能性。以药剂效学常衡量为绕道的析出因外观设计研究者（包括单药剂的所有有效低剂量小组），可获取低剂量探索图表。一般而言，应将基于析出因外观设计，对多个低剂量总体推展此前提探索后，根据测试结果，必只需理论上一般来说和低剂量的小组方推展相符功能性流行病学研究。

如果复方口服运用于单药剂已经同意的疗法低剂量小人组，应将获取此前提确凿证据说明复方口服的一般来说和低剂量必只需的理论上功能性。

3、相符功能性流行病学研究

相符功能性流行病学研究只需在复方口服之中单药剂化学物疗法特功能性极低的癫痫之中，推展优效功能性外观设计的研究者功能性流行病学研究，以验证复方与单药剂相比较具备来得佳的镇痛。例如，一般而言运用于复制到测试外观设计：A单药剂疗法特功能性极低的癫痫，可随机拒绝接受AB复方口服（或A+B共同癫痫）、A单药剂疗法。如果有流行病学理论上功能性依据的但会，也可将AB复方口服仅仅与A或B推展来得为，但AB复方口服的适应将症仅仅限于A或B疗法特功能性极低的癫痫。对于三个活功能性化学物合小组的复方口服，只需验证复方与其之中两个活功能性化学物共同癫痫或它们合小组的复方来得为，具备来得佳的镇痛。

在某些疗法各个领域，有可能所只需将复方口服与除此以外准则疗法推展来得为，或这样做来得举例。例如，该准则疗法药剂品一般而言与A或B属于不尽相同的疗法都可并具备相同的功能性能，并应将根据明确流行病学常须知推展论证。

如果期望适应将症一些人为慢功能性结核病只需近十年给药剂，应将获取共同癫痫或复方口服的近十年安全功能性图表，可用赞成审核香港交易所，审核资料应将获取真实可靠且可可用高度评价的图表。

对于测试外观设计的其他回避，如镇痛绕道和研究者周期等，应将参考明确常指导工作主张。

（二）初始疗法

1、口服化学键研究者（DDI）、药剂效学研究者/探索功能性研究者

请见“复制到疗法”适应将症的相应将内容。

2、相符功能性流行病学研究

初始疗法常指立即获取癫痫复方口服推展疗法，而不是根据疗法特功能性逐步个功能性化添加另一种活功能性化学物。应将先风险评估并已确定合适的初始疗法期望一些人。

初始疗法的相符功能性流行病学研究的具灌注观设计取决于复方的立题和疗法期望，只需验证复方相对单药剂疗法，能得到来得好的镇痛或安全功能性。相来得为小组根据测试外观设计已确定，有可能是抗抑郁药或单药剂疗法或共同癫痫。关于近十年癫痫的安全功能性图表请见“复制到疗法”适应将症的相应将内容。

（1）复方提升精确功能性

1）复方之中各活功能性化学物都具备镇痛

一般而言所只需推展研究者功能性流行病学研究，验证复方口服在先设定时间点上的流行病学结局具备优效功能性，且安全功能性特征可拒绝接受。一般而言可运用于横向小组外观设计，例如，A+B对比A、B的随机、横向相来得为测试外观设计。有时可增加抗抑郁药相来得为小组。

在某些但会（例如癫痫），复方可用初始疗法还可来得短时间发挥作用预期疗法特功能性，只需通过流行病学研究验证。

2）复方分作一种PK进一步提升剂

如果复方之中拟加入一种据信活功能性化学物的PK进一步提升剂，则测试外观设计详述上述“1）”项要求。在这种但会，如果基于灌注、流行病学此前研究者和/或PK、PD图表有理论上的依据，在研究者功能性流行病学研究之中应将以据信活功能性化学物药剂品为阳功能性相来得为，而不只需设置PK进一步提升剂小组。

3）复方的活功能性化学物彼此间普遍存在协同不稳定性将

如果一种（或多种）活功能性化学物本身对期望适应将症没有人或只有高得多的镇痛，但此前提的的系统研究者图表（例如可用生物体一个大）提示其与其他活功能性化学物彼此间普遍存在协同不稳定性将。的系统研究者图表（例如灌注图表）、流行病学此前研究者和人体PD图表有可能提示复方可进一步提升镇痛。在这种但会，仍所只需验证与对期望适应将症有明确镇痛的单药剂化学物相比较，复方口服可进一步提升镇痛。

（2）复方强化安全功能性

如果复方口服的疗法期望是强化安全功能性，应将推展研究者功能性流行病学研究，验证复方口服与单药剂疗法相比较具备来得好的安全功能性/耐受功能性。研究者功能性流行病学研究的主要绕道应将是先明已确定义的过敏反应将，同时还所只需验证复方口服与单药剂疗法相比较镇痛不降低。

例如，如果合小组复方口服的某个活功能性化学物低剂量少于其单药剂疗法的适宜低剂量，应将将复方口服与单药剂疗法的适宜低剂量推展来得为。又如，复方之中的一种活功能性化学物可这样一来或强化其他活功能性化学物引起的某种过敏反应将。如果灌注实验图表、流行病学此前图表和/或人体药剂效学图表表明，可提升安全功能性的活功能性化学物本身对期望适应将症没有人镇痛，在研究者功能性流行病学研究之中不只需设置该活功能性化学物小组。

（3）单药剂疗法不符合道德的情形

在生命免疫不足之处HIV/得到功能性免疫不足之处综合征（HIV/AIDS）或某些抗感染各个领域，单药剂疗法特功能性极低或有可能导致耐药剂功能性的短时间速再次发生，故将单药剂疗法设为相来得为小组是不合适或不符合道德的。在这种但会，相符功能性研究者应将将新的复方口服与除此以外的复方口服或准则共同疗法推展来得为，验证新的复方口服与除此以外的复方口服或准则共同疗法相比较，具备相同（非劣效）或来得好的镇痛/安全功能性。

主要参考文献资料

1. European Medicines Agency, Committee for Medicinal Products for Human use (CHMP). Guideline on clinical development of fixed combination medicinal products. 1 October 2017.

2. European Medicines Agency，Guideline on clinical investigation of medicinal products in the treatment of hypertension. 1 January 2017.

3. FDA，Hypertension: Developing Fixed-Combination Drug Products for Treatment Guidance for Industry（2018）.

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